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Sichere Arbeit

Chronische Berylliose - oft als Sarkoidose verkannt

Arbeitsmedizin

Mit einer fragebogenbasierten Prävalenzerhebung von Beryllium-exponierten Personen unter Sarkoidose-Patientinnen und -patienten ging man der Frage nach: Wurde eine mögliche Berufskrankheit Chronische Berylliose von Ärztinnen und Ärzten in Österreich fälschlicherweise als Sarkoidose diagnostiziert?

Beryllium ist das vierte Element im Periodensystem und mit einer atomaren Masse von 9 das zweitleichteste Metall sowie das leichteste aller festen und chemisch stabilen Elemente. Es wurde 1798 vom französischen Chemiker Nicolas Louis Vauquelin entdeckt und kam aufgrund positiver Eigenschaften bald breitflächig zum Einsatz. Beryllium-Legierungen teilen viele Eigenschaften mit Aluminium. Kupfer-Beryllium-Legierungen können hohe Temperaturen und mechanischen Stress überdauern. Obwohl sehr hart, zeigen diese Legierungen bei der Anwendung vorteilhafte Eigenschaften – die Legierung ist flexibel, korrosionsresistent, funkt nicht und ist nicht magnetisch. Darüber hinaus verbessert die Zugabe von Beryllium zu Legierungen deren elektrische und thermale Leitfähigkeit. Beryllium verfeinert außerdem die Körnung und glättet so polierte Oberflächen, minimiert Schmelzverlust und verbessert die Flüssigkeit des Metalls während des Gießvorgangs.

Wer kann Beryllium ausgesetzt sein?

Insbesondere Beschäftigte in Beryllium-Minen, Personen, die in der Legierungsherstellung tätig sind, jene, die in der Herstellung von Phosphor arbeiten, Keramikarbeiterinnen und -arbeiter, Raketentechnikerinnen und -techniker, Arbeiterinnen und Arbeiter in Atomreaktoren, Elektrikerinnen und Elektriker, Personen, die optische Instrumente herstellen, sowie Juwelierinnen und Juweliere können Beryllium ausgesetzt sein, ebenso wie Arbeiterinnen und Arbeiter der verarbeitenden Industrie sowie der Recyclingindustrie. Des Weiteren lässt sich Beryllium auch in fossilen Brennstoffen finden, bei deren Verbrennung Beryllium in die Atmosphäre freigesetzt wird und in weiterer Folge von Menschen und Tieren eingeatmet werden kann.

Die Auswirkungen auf den Menschen

In den 1930er- und 1950er-Jahren wurde die Toxizität von Beryllium offiziell anerkannt. Aufgrund der Gefahr für die Arbeitswelt und die Umwelt wurden Kontrollanalysen eingeführt, um weitere Expositionen zu verhindern. Diese Maßnahmen führten dazu, dass mit Beryllium assoziierte Erkrankungen wie die akute Berylliose in der westlichen Welt sehr selten geworden sind. Das Erkrankungsbild der chronischen Berylliose existiert jedoch weiterhin. Die chronische Berylliose und die Sarkoidose präsentieren sich als nahezu idente Krankheitsbilder [1], weshalb die chronische Berylliose oftmals als Sarkoidose fehldiagnostiziert wird [2, 3].

Akute Berylliose

Akute Berylliose wird durch besonders hohe Belastungen mit berylliumhaltigen Partikeln ausgelöst. Dabei handelt es sich um eine akute und schwere Lungenerkrankung. Die Exponierten entwickeln dosisabhängig diffuse interstitielle Infiltrate und präsentieren sich klinisch oft mit Dyspnoe, Müdigkeit, Fieber, Nachtschweiß und Husten. Diese Symptome können unverzüglich oder mit bis zu drei Tagen Verzögerung auftreten.
 

Chronische Berylliose

Das Spektrum des klinischen Bildes einer chronischen Berylliose ist breit. Dieses reicht von asymptomatischen bis hin zu schweren und einschränkenden klinischen Zuständen, die auch tödlich ausgehen können. Die Faktoren, die den Verlauf der Krankheit bestimmen, sind unbekannt. Die chronische Form der Berylliose entwickelt sich langsam und manifestiert sich typischerweise in Belastungsdyspnoe, Husten, Müdigkeit, Brustschmerzen, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber und Anorexie.

Da zwischen dem Kontakt mit Beryllium und der Erkrankung Monate bis Jahrzehnte vergehen können, ist es schwierig, diese Beschwerden mit Beryllium in Verbindung zu bringen. Die Beryllium-Dosis und die Zeitdauer des Kontaktes können bei chronischer Berylliose auch minimal sein [4, 5]. Ein Lungenröntgen kann bei bereits beginnender Erkrankung noch unauffällig sein.

Da auch die hochauflösende Computertomographie und der Lungenfunktionstest (Spirometrie) bei granulomatösen Lungenerkrankungen keine Auffälligkeiten zeigen können, lässt sich aufgrund eines negativen Testergebnisses eine chronische Berylliose nicht ausschließen [6]. Laut den Registerdaten für chronische Berylliose starben im Jahr 1972 in den USA 25 Prozent der Patientinnen und Patienten mit dieser Erkrankung [7]. Früherkennung und Beendigung des Kontaktes mit Beryllium können diese Zahl verringern.

Die Unterscheidung zwischen Sarkoidose und Berylliose

Bei Sarkoidosepatientinnen und -patienten ist aufgrund eines dokumentierten beruflichen Kontaktes mit Beryllium in Kombination mit einer nachgewiesenen Sensibilisierung auf Beryllium die Diagnose einer chronischen Berylliose zu stellen. Die Beryllium-Sensibilisierung wird durch den Beryllium Lymphozyten Proliferation Test (BeLPT) mit Lymphozyten aus dem peripheren Blut oder in der Folge mit Lymphozyten aus der bronchoalveolaren Lavage festgestellt [8]. Im Zweifelsfall ist der Test zu wiederholen. Die Sensibilisierung wurde bei zwei bis 16 Prozent der beruflich gegenüber Beryllium Exponierten festgestellt – in Abhängigkeit von der genetischen Disposition und der Art der Exposition [14]. Mit einer Sensitivität von 0,683, einer Spezifität von 0,969 und einem positiven prädiktiven Wert eines abnormalen Tests von 0,253 ist der Vorhersagewert dieses Tests mit dem anderer anerkannter medizinischer Tests vergleichbar [9].

Was die Anfälligkeit, chronische Berylliose zu entwickeln, betrifft, scheint es auch einen genetischen Hintergrund zu geben. Die Gegenwart von HLA-DPB1 (major histocompatibility complex, class II, DP ß1) Allelen, die auf der Position 69 Glutamat aufweisen, ist der stärkste bekannte unabhängige Risikofaktor für die Entwicklung einer chronische Berylliose [8, 10, 11]. Ob sich dieses Risiko nur auf bestimmte Glutamat-69-positive Allele bezieht oder auf eine Kombination von Allelen, muss noch näher untersucht werden [12, 13]. Dies weist auf umfangreiche Wechselwirkungen zwischen Umwelt und Erbgut hin [14], wobei unterschiedliche genetische Hintergründe für die Anfälligkeit verantwortlich sein können [12-16].

Die Studie

Da in Österreich bislang erst ein einziger Berylliose-Fall als Berufskrankheit anerkannt wurde, werden weitere – vermutlich als Sarkoidose fehldiagnostizierte – Fälle zu erwarten sein, auch wenn es Diskrepanzen in der Prävalenz der Berylliose-Fälle zwischen verschiedenen Ländern gibt. Aus diesem Grund hat das Institut für Arbeitsmedizin der Medizinischen Universität Wien anhand von Fragebögen die Prävalenz einer (beruflichen) Beryllium-Exposition in Österreich in Form einer Studie systematisch erhoben. Diese Studie wurde von der Allgemeinen Unfallversicherungsanstalt gefördert.

Das Institut für Arbeitsmedizin der MedUni Wien führte in Zusammenarbeit mit der Pulmologischen Abteilung der MedUni Wien, der 1. Internen Lungenabteilung des Otto-Wagner-Spitals, Ambulanz für restriktive Lungenerkrankungen, der Pulmologischen Abteilung des AKH Linz und der Pulmologischen Abteilung des LKH Vöcklabruck eine retrograde Befragung von Sarkoidosepatientinnen und -patienten zur Exposition gegenüber Beryllium durch. Diesen Patientinnen und Patienten wurde der Fragebogen des Institut universitaire romand de Santé au Travail (ISI) per Post zugesandt, um die Exposition gegenüber Beryllium zu erheben. Von einem Patientengut mit klinisch und histologisch diagnostizierter Sarkoidose in über 250 Fällen retournierten 95 mit Sarkoidose diagnostizierte Patientinnen und Patienten den ausgefüllten Fragebogen.

Die Ergebnisse

Lediglich vier von 95 Sarkoidosepatientinnen und -patienten (4,2 Prozent), die den Fragebogen retournierten, hielten fest, bewusst Kontakt mit Beryllium gehabt zu haben. 47 der befragten SarkoidosepatientInnen (49,5 Prozent) gaben an, in Berufen tätig gewesen zu sein, in denen eine Beryllium-Exposition möglich war (diese Berufe wurden in den Fragebögen explizit angeführt). 31 Probanden (32,7 Prozent) gaben an, an mehreren Arbeitsplätzen beschäftigt gewesen zu sein, an denen eine Beryllium-Exposition potenziell möglich war (mehrfache positive Antworten auf Fragen nach der Beschäftigung in diversen Technologie-Kategorien).

Diskussion

Die Studie war dank der Zusammenarbeit mit fünf pulmologischen Zentren möglich, die sich mit chronischen fibrosierenden Lungenerkrankungen auseinandersetzen. Die Rücklaufquote der zugesandten Fragebögen zur Beryllium-Exposition betrug auch nach mehrmaligem Anschreiben mit 95 ausgefüllten Bögen 38 Prozent.

Von diesen 95 Probanden beantworteten vier Personen (4 Prozent) die Frage nach der bewussten Beryllium-Exposition positiv, was in etwa den publizierten Daten (1 bis 20 Prozent) [2] entspricht. Von 95 Sarkoidosepatienten waren jedoch 47 (49,5 Prozent) in Branchen tätig, in denen eine Beryllium-Exposition möglich war (Metallurgie, Schiffbau, Flugzeugbau, Militär, Kernenergie, mechanische Fertigung, Uhr- und Schmuckfabrik, medizinische oder optische Gerätefertigung, Zahnmedizin, Elektrizität oder Elektronik sowie Abfallverwertung). Daher ist auch aufgrund dieser Erhebung eine Exposition gegenüber Beryllium bei bis zu 49,5 Prozent der Sarkoidosepatientinnen und -patienten zumindest möglich. Laut den 95 retournierten Probandenfragebögen arbeiteten 32,7 Prozent der Probanden (31) in mehreren Branchen, die mit einer Beryllium-Exposition potenziell in Verbindung gebracht werden können.
 
Diese Daten deuten darauf hin, dass eine nicht wahrgenommene, nicht bekannte bzw. nicht unterwiesene Beryllium-Exposition möglich ist. Obwohl in den letzten Jahren im Bereich Arbeitssicherheit viele Aktivitäten gesetzt worden sind, ist es trotzdem möglich, dass – vor allem in kleineren Betrieben – ein Informationsmangel besteht. Vor allem in der Recycling-Branche ist diese Information oftmals auch nicht vorhanden.

Da zwischen 1 und 20 Prozent der beruflich exponierten Personen an einer schweren Lungenerkrankung (ev. mit tödlichem Ausgang) leiden können und 49,5  Prozent der Probandinnen und Probanden potenziell exponiert sind oder waren, wird in der deutschen Leitlinie zur Gesundheitsüberwachung bei Beryllium-Exponierten auch ein BeLPT empfohlen [17]. Der Test sollte laut dieser Empfehlung bei einem „nicht normalen“ oder „grenzwertigen“ Ergebnis in zwei weiteren Labors wiederholt werden. Die Empfehlung lautet, dass bei nachgewiesener Sensibilisierung eine Expositionskarenz und eine regelmäßige arbeitsmedizinische Vorsorge angeboten werden sollte.

Die Diagnose einer chronischen Berylliose sollte aufgrund folgender Kriterien ausgesprochen werden: positive Beryllium-Exposition, Nachweis einer Sensibilisierung gegenüber Beryllium und histopathologischer Nachweis nicht nekrotisierender Granulome (17).

Obwohl nach derzeitigem Wissensstand unbekannt ist, ob eine Expositionskarenz bei Sensibilisierten zu einer verringerten Progressionsrate führt, wird in der Leitlinie zur Gesundheitsüberwachung bei Beryllium-Exposition (17) den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern trotzdem angeraten, eine Expositionskarenz vorzunehmen und eine regelmäßige arbeitsmedizinische Vorsorge durchzuführen (17).

Die Immunmodulatoren-Therapie bei Berylliose hat jedoch den Vorteil, dass durch diese die Erkrankung gemildert und somit auch eine bestmögliche Erhaltung der Leistungsfähigkeit und Lebensquälitat erzielt werden kann. Durch die Immunmodulations-Therapie lässt sich somit auch eine bestmögliche Erhaltung der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität erzielen.

Um gegen chronische Berylliose vorzusorgen, sind aus arbeitsmedizinischer Sicht gezielte Informationskampagnen zu Beryllium-Expositionsquellen und zum Erkrankungsrisiko für AllgemeinmedizinerInnen, ArbeitsmedizinerInnen, InternistInnen und LungenfachärztInnen zu empfehlen. Hier besteht allerdings noch beträchtlicher Forschungsbedarf; vor allem mittels prospektiver Verlaufsuntersuchungen. Insbesondere wären multizentrische, multinationale Forschungsansätze vonnöten.

Empfehlung für die Vorsorge zur Vorbeugung einer chronischen Berylliose:
Aufgrund der rezenten Veröffentlichungen [17,18] sollte eine primäre Prävention so weit wie möglich in Richtung einer Reduktion der Haut- und Atemwegsexposition gehen, um zu einer Verminderung der Beryllium-Sensibilisierung zu führen [18]. Die Zahl exponierter Arbeitnehmerinnen und Arbeitnehmer müsste ebenfalls reduziert werden.

Auf Basis des aktuellen Wissensstandes über Berylliose lässt sich folgendes Prozedere für eine Vorsorge berufsbedingt Beryllium-exponierter Personen empfehlen:

  • Information der Arbeitgeber, Arbeitnehmer sowie Personalvertretungen über die Schädlichkeit von Beryllium durch die Präventivfachkräfte (ArbeitsmedizinerInnen und Sicherheitsfachkräfte in Unternehmen)
  • Minimieren der Exposition gegenüber Beryllium am Arbeitsplatz: durch technische Maßnahmen (Absaugung, Abkapselung etc.) und organisatorische Maßnahmen, um die Exposition so niedrig wie möglich zu halten – durchschnittliche Schichtexposition unter 0,05 µg/m³ inhalierbares Beryllium (Harnanalysen können als Biomonitoring dienen, um die Effizienz der Maßnahmen zu überprüfen)
  • Bei Beschwerden und klinischem Verdacht auf eine Erkrankung des Atemtraktes von Beryllium-exponierten Arbeitnehmerinnen und Arbeitnehmern ist eine weitere Abklärung bei LungenfachärztInnen durchzuführen. Wird eine chronische Lungenberylliose (Lungengranulome) festgestellt, kann der Verlauf der Erkrankung durch die Therapie mit Cortison (bzw. anderen immunmodulierenden Substanzen) vorteilhaft sein.
  • Bei nachgewiesener Berylliose ist eine Expositionskarenz zu empfehlen.

Referenzen:

  1. Newman, L.S., Metals that cause sarcoidosis. Semin Respir Infect, 1998.13(3): p. 212–20.
  2. Rossman, M.D. and M.E. Kreider, Is chronic beryllium disease sarcoidosis of known etiology? Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis, 2003. 20(2): p. 104–9.
  3. Muller-Quernheim, J., et al., Diagnoses of chronic beryllium disease within cohorts of sarcoidosis patients. Eur Respir J, 2006. 27(6): p. 1190–5.
  4. Kreiss, K., et al., Screening blood test identifies subclinical beryllium disease. J Occup Med, 1989. 31(7): p. 603–8.
  5. Newman, L.S., et al., Pathologic and immunologic alterations in early stages of beryllium disease. Reexamination of disease definition and natural history. Am Rev Respir Dis, 1989. 139(6): p. 1479–86.
  6. Newman, L.S., et al., Beryllium disease: assessment with CT. Radiology, 1994. 190(3): p. 835–40.
  7. Newman, L.S., J. Lloyd, and E. Daniloff, The natural history of beryllium sensitization and chronic beryllium disease. Environ Health Perspect, 1996. 104 Suppl 5: p. 937–43.
  8. Santo Tomas, L.H., Beryllium hypersensitivity and chronic beryllium lung disease. Curr Opin Pulm Med, 2009. 15(2): p. 165–9.
  9. Stange, A.W., F.J. Furman, and D.E. Hilmas, The beryllium lymphocyte proliferation test: Relevant issues in beryllium health surveillance. Am J Ind Med, 2004. 46(5): p. 453–62.
  10. Richeldi, L., R. Sorrentino, and C. Saltini, HLA-DPB1 glutamate 69: a genetic marker of beryllium disease. Science, 1993. 262(5131): p. 242–4.
  11. Fontenot, A.P. and L.A. Maier, Genetic susceptibility and immune-mediated destruction in beryllium-induced disease. Trends Immunol, 2005. 26(10): p. 543–9.
  12. Wang, Z., et al., Differential susceptibilities to chronic beryllium disease contributed by different Glu69 HLA-DPB1 and -DPA1 alleles. J Immunol, 1999. 163(3): p. 1647–53.
  13. Wang, Z., et al., Beryllium sensitivity is linked to HLA-DP genotype.Toxicology, 2001. 165(1): p. 27–38.
  14. Amicosante, M., et al., Beryllium binding to HLA-DP molecule carrying the marker of susceptibility to berylliosis glutamate beta 69. Hum Immunol, 2001. 62(7): p. 686–93.
  15. Richeldi, L., et al., Interaction of genetic and exposure factors in the prevalence of berylliosis. Am J Ind Med, 1997. 32(4): p. 337–40.
  16. Gaede, K.I., et al., Function associated transforming growth factor-beta gene polymorphism in chronic beryllium disease. J Mol Med (Berl), 2005. 83(5): p.397–405.
  17. Euler, U. S3 – Leitlinie: Gesundheitsüberwachung bei Beryllium-Exposition und diagnostisches Vorgehen bei Beryllium assoziierter Erkrankung.
  18. Balmes JR, Abraham JL, Dweik RA et al. An official american thoracic society statement: diagnosis and management of beryllium sensitivity and chronic beryllium disease. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Nov 15;190(10):e34–59

Autorinnen:

Alexandra Budinsky, Angelika Girard, Jasminka Godnic-Cvar, Galateja Jordakieva, Katharina Klien, Alexander Pilger, alle Institut für Arbeitsmedizin (Universitätsklinik für Innere Medizin II) der Medizinischen Universität Wien

Hubert Koller, Beatrice Marzluf, I. Interne Lungenabteilung – Sozialmedizinisches Zentrum Baumgartner Höhe – Otto-Wagner-Spital und Pflegezentrum

Bruno Robibaro, Karin Vonbank, Klinische Abteilung für Pulmologie (Universitätsklinik für Innere Medizin II) der Medizinischen Universität Wien

Herwig Schinko, Abteilung für Lungenheilkunde/Pneumologie – AKH Linz

Walter Purkarthofer, Lungenkrankheiten – Salzkammergut Klinikum Standort Vöcklabruck

Bernhard Baumgartner, LKH Vöcklabruck

Barbara Machan, Abteilung für Berufskrankheiten und Arbeitsmedizin, Rehabiliationsklinik Tobelbad der Allgemeinen Unfallversicherungsanstalt (AUVA)

Zusammenfassung

Chronische Berylliose und Sarkoidose zeigen sehr ähnliche Sympthome. In einer nun erstmals durchgeführten Studie wurde in Österreich erhoben, ob es dadurch zu Fehldiagnosen gekommen sein kann.

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